Jusqu’à une époque récente, on pensait que le cerveau ne pouvait pas se régénérer. La découverte de cellules souches dans certaines régions cérébrales a ouvert de nouveaux horizons. De nombreuses équipes à travers le monde cherchent aujourd’hui à comprendre le fonctionnement de ces cellules avec l’espoir de pouvoir un jour «réparer» le cerveau. Celle d’Olivier Raineteau s’emploie à décoder les signaux qui influencent le devenir des cellules souches du cerveau.
On a longtemps cru que le cerveau, à la différence d’autres organes, était incapable de se régénérer : nous disposions d’un capital de neurones produits in utero et à partir de la naissance nous ne pouvions que les perdre. Jusqu’au jour où des chercheurs ont mis en évidence la présence de cellules souches Cellules indifférenciées, capables de s'autorenouveler, de se différencier en d'autres types cellulaires et de proliférer en culture. Cellules indifférenciées, capables de s'autorenouveler, de se différencier en d'autres types cellulaires et de proliférer en culture. dans le cerveau adulte de rongeurs. Mieux, ils ont constaté que ces cellules étaient actives : elles étaient capables d’engendrer des neurones ainsi que d’autres cellules neurales tout au long de la vie de l’animal. Une telle découverte a aussitôt suscité d’immenses espoirs. N’était-ce pas la voie qui rendrait possible la régénération des tissus du cerveau après une lésion ou une maladie neurodégénérative ? «On a cru qu’on allait très rapidement pouvoir “réparer” toutes les régions du cerveau. Depuis, on s’est rendu compte que ce ne serait pas si simple que cela…», [1] tempère Olivier Raineteau. Alors, où en sommes-nous aujourd’hui ? Pour répondre à cette question, il faut retracer l’histoire de cette découverte étonnante.
Portrait d’Olivier Raineteau sur le site de l’Université de Lyon.
Dès les années 60, des chercheurs ont essayé de démontrer l’existence d’une activité germinale Activité de différenciation cellulaire. Activité de différenciation cellulaire. dans le cerveau adulte de rongeurs. Mais ils ne disposaient pas alors d’outils permettant de les identifier avec certitude. Il fallut attendre les années 90 pour prouver que les cellules en prolifération issues du cerveau étaient bien des neurones. Si l’on a mis autant de temps à les découvrir, c’est peut-être aussi parce que ces cellules ne sont présentes que dans deux petites régions du système nerveux central [1] : hippocampe Région du lobe temporale qui joue un rôle central dans la mémoire et la navigation spatiale. Région du lobe temporale qui joue un rôle central dans la mémoire et la navigation spatiale. et les parois du ventricule latéral Ensemble de cavités situées au centre du cerveau Ensemble de cavités situées au centre du cerveau , soit à peine quelques pourcents du volume total du cerveau.
Le devenir des cellules souches dépend de leur position dans le système ventriculaire
© Angonin D, Marcy G, Raineteau O. [Postnatal subventricular zone regionalization by morphogens]. Med Sci (Paris). 2015 Nov;31(11):968-70.
Parallèlement, d’autres équipes cherchaient à en savoir plus sur l’activité germinale présente dans certains tissus adultes du cerveau. En la bloquant, on a constaté ainsi que la densité cellulaire de la zone concernée diminuait, prouvant ainsi son rôle dans l’homéostasie des tissus, c’est-à-dire le renouvellement des cellules. Mais on a observé en même temps une altération de la mémoire spatiale et de l’olfaction, ce qui montre que l’activité germinale a aussi un rôle fonctionnel.
La datation au carbone 14 pour définir l’âge des neurones
Qu’en est-il pour l’homme ? Possède-t-il lui aussi des cellules souches dans son cerveau ? Et si c’est le cas, les trouve-t-on dans les mêmes zones du cerveau que chez le rongeur ? Autant de questions auxquelles les chercheurs ont très vite voulu répondre. C’est en 2005 qu’ils parviennent à mettre en évidence une activité germinale dans le cerveau humain. «Pour cela, une équipe a eu une idée géniale, raconte Olivier Raineteau. Elle a utilisé la datation au carbone 14, une méthode habituellement utilisée en archéologie.» Sachant que la concentration de l’isotope radioactif du carbone a connu un pic après les essais atomiques pratiqués dans l’atmosphère au début des années 60, les chercheurs ont analysé des biopsies de patients nés avant, pendant et après cette période et en ont déduit avec précision l’âge de leurs neurones. En analysant des tissus provenant de différentes régions du cerveau, ils ont pu prouver l’existence de cellules souches dans les mêmes régions du cerveau que le rongeur [3]. «Mais ils ont aussi constaté deux différences notables, poursuit Olivier Raineteau. La première concerne l’hippocampe : chez un homme de 40 ans, la totalité des cellules de cette zone a été renouvelée, contre 10% seulement chez la souris. La seconde concerne les parois des ventricules latéraux. Dans cette zone, les chercheurs ont constaté que les neurones nouveau-nés ne migraient plus dans le bulbe olfactif à partir de 18 mois après la naissance, mais se dispersaient à proximité du ventricule, dans le striatum.» Des découvertes qui laissent entrevoir des opportunités pour la médecine régénérative.
Mais avant d’en arriver là, il faut comprendre à quoi correspond cette régionalisation des zones germinales. C’est l’objet des recherches actuelles d’Olivier Raineteau et de son équipe du SBRI. «Nous voulons décoder les signaux qui influencent le devenir des cellules souches du cerveau, explique-t-il. L’objectif à terme étant de pouvoir stimuler leur activité et de les diriger pour qu’elles produisent le type de neurones nécessaires à la réparation des tissus.» Une perspective stimulante, mais qui demandera encore de longues années de recherche.
Des molécules qui activent la neurogénèse
Dans le cerveau, l’activité germinale ne s’arrête pas de façon abrupte à la naissance, mais persiste de nombreux mois, voire des années. La région germinale la plus importante correspond à la zone sous-ventriculaire (SVZ), qui borde les ventricules latéraux (voir ci-dessus). Cette région contient des cellules souches qui continuent à donner naissance à des progéniteurs d’oligodendrocytes Cellules gliales qui forment la gaine de myéline entourant les axones de nombreux neurones. Cellules gliales qui forment la gaine de myéline entourant les axones de nombreux neurones. et de neurones. Contrôler l’activité et le devenir de ces cellules souches par des moyens non invasifs (par exemple, par l’administration de petites molécules bioactives) est une stratégie thérapeutique particulièrement attrayante et innovante pour traiter des lésions cérébrales.
Olivier Raineteau a récemment publié une étude dans laquelle il présente une approche permettant l’identification des petites molécules, déjà utilisées en clinique sur d’autres pathologies, qui permettent de stimuler la production de types cellulaires précis par les cellules souches de la SVZ et encouragent ainsi la réparation du cerveau. « Dans cette étude, explique-t-il, nous avons validé cette approche en démontrant que deux des petites molécules identifiées redirigent le devenir des cellules souches de la SVZ pour favoriser l’oligodendrogénèse et la neurogenèse. En outre, nous montrons que cette approche peut être utilisée pour promouvoir la régénération dans un modèle de souris cliniquement pertinent d’hypoxie Diminution de la quantité d'oxygène distribuée par le sang aux tissus Diminution de la quantité d'oxygène distribuée par le sang aux tissus cervicale postnatal. Ce travail démontre le pouvoir de cette nouvelle approche pour le repositionnement de petites molécules cliniquement approuvées pour favoriser la régénération dans les maladies neurodégénératives et démyélinisantes.
Mise à jour du 26.07.2017
3. Bergmann O, Spalding KL, Frisén J. Adult Neurogenesis in Humans. Cold Spring Harb Perspect Biol. 2015 Jul 1;7(7):a018994.c
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