Le Français Emmanuel Mignot a été récemment récompensé du prestigieux prix Lasker pour ses travaux de recherche sur la narcolepsie. Ce trouble du sommeil invalidant est dû à l’absence de certains neurones régulant le sommeil paradoxal dans le cerveau de la plupart des patients. Ayant contribué à cette découverte, la chercheuse Christelle Peyron, scientifique au CRNL, nous en fait le récit.
Le corps moulé d’un legging noir et d’un top rouge, la jeune femme se tient debout, les jambes légèrement écartées, face à la caméra. Elle lève les mains à hauteur de taille, les balance de droite à gauche pour imager un l’un des mouvements de la danse traditionnelle qu’elle enseigne. L’instant d’après, elle s’effondre telle une poupée de chiffon ! Elle reste comme paralysée au sol. Puis elle pique du nez, victime d’une attaque de sommeil qui dure quelques longues secondes. A son réveil, la prof de danse se met à lutter contre l’endormissement.
Cette vidéo disponible sur internet témoigne d’un trouble du sommeil très invalidant qui touche une personne sur 2000 : la narcolepsie. C’est pour avoir exploré les causes de ce trouble depuis les années 1980 à l’université de Stanford que le Français Emmanuel Mignot, chercheur en neuropharmacologie, a reçu le prix Lasker début septembre. Il partage cette récompense américaine, souvent considérée comme une antichambre du Nobel de physiologie ou de médecine, avec le Japonais Masashi Yanagisawa.
Dans les recherches menées autour de la narcolepsie, on doit au neuroscientifique exilé aux USA une contribution majeure : avoir identifié l’origine de la maladie. La narcolepsie est due à l’absence d’un neurotransmetteur appelé oréxine – ou encore hypocrétine – dans le cerveau des patients concernés[1]. Première auteure de la publication qui a révélé cette découverte dans la revue Nature Medicine, Christelle Peyron était alors postdoctorante dans le laboratoire d’Emmanuel Mignot. Aujourd’hui, elle co-dirige l’équipe SLEEP au sein du Centre de recherche en neurosciences de Lyon. Elle revient pour nous sur les travaux primés.
Cortex Mag – Les personnes touchées par la narcolepsie s’endorment alors qu’elles sont pleinement actives. S’agit-il d’un trouble du sommeil ou de l’éveil ?
Christelle Peyron – Bonne question ! Parmi les symptômes de la narcolepsie, il y a cette hypersomnolence diurne qui évoque en effet une maladie de l’éveil. Mais grâce aux travaux primés dernièrement, on sait que ces symptômes reflètent en outre une profonde désorganisation du sommeil. Celle-ci est marquée par l’absence d’inhibition du sommeil paradoxal. Lorsque nous dormons, nous enchaînons plusieurs cycles qui alternent en principe un sommeil lent léger devenant de plus en plus profond, puis du sommeil paradoxal. Ce dernier est présent surtout en seconde partie de nuit. Mais chez les patients narcoleptiques, l’ordre s’inverse : cette inversion permet d’ailleurs de poser le diagnostic.
Pour établir celui-ci, on demande aux patients de faire cinq siestes de 20 minutes en journée. Pendant la séance, on enregistre des paramètres physiologiques qui nous permettent d’identifier la phase de sommeil où ils se situent. Le sommeil paradoxal obéit à un rythme circadien : il n’apparaît que la nuit normalement. Lorsqu’une personne s’endort très vite – certaines le font en moins de huit minutes – et que par deux fois, elle le fait en commençant par du sommeil paradoxal, c’est qu’elle est narcoleptique. Ces personnes souffrent aussi d’hallucinations au moment de s’endormir, si vives qu’elles les prennent parfois pour la réalité. Et dans le cas de la narcolepsie de type 1, présentent des épisodes de cataplexie, c’est-à-dire une baisse soudaine du tonus musculaire, qui surgissent en cas de forte émotion.
En 2000, avec Emmanuel Mignot, vous avez mis en évidence le lien entre narcolepsie et absence d’oréxine dans le cerveau des patients. Comment cela s’est-il passé ?
C’est un souvenir fort de ma carrière de chercheuse. Un moment très excitant car tout s’est enchaîné très vite entre les résultats produits par les équipes de recherche américaine et japonaise ! Fin des années 90, Emmanuel Mignot travaillait sur la narcolepsie du chien depuis dix ans. Chez ces animaux, la maladie est génétique : elle se transmet d’une génération à l’autre, ce qui n’est pas notre cas. Après avoir étudié l’effet de molécules connues pour leur action stimulante sur la santé des chiens narcoleptiques, il s’est intéressé au versant génétique de la maladie. Il cherchait à en isoler le gène responsable.
De son côté, Masashi Yanagisawa menait des recherches sur des molécules capables de se fixer à des « récepteurs orphelins », sortes de serrures cellulaires en mal de clés connues. En 1998, son équipe découvre les gènes des récepteurs à orexine – un peptide qu’il pensait pouvoir renforcer l’appétit – et les annote dans une base de données ouverte aux chercheurs. Grâce à ces informations, Mignot identifie en 1999 que la mutation de ce même gène explique la narcolepsie canine. Puis, dans la même année, Yanagisawa décrit le lien de cause à effet entre et la narcolepsie chez les souris. Dépourvues du gène qui produit le peptide, elles deviennent narcoleptiques !
Enfin, vient le lien avec la maladie humaine. A l’époque, j’étudiais le rôle de l’hypocrétine sur le cerveau. Je précise qu’hypocrétine et oréxine sont deux noms qui désignent en réalité la même molécule. En intégrant le laboratoire de Mignot, je me suis penchée sur la maladie. Nous avons alors démontré ce qui était devenu presque évident à la lumière des travaux précédents : le cerveau des patients narcoleptiques ne produit plus d’oréxine.
En quoi cette découverte a-t-été importante ?
Au-delà de fournir une piste évidente pour la recherche de médicaments, cette découverte a été formidable d’un point de vue fondamental. Pour nous, cela signifiait que les personnes narcoleptiques constituaient un modèle précieux pour étudier comment le sommeil est régulé ! De ce fait, on sait aujourd’hui que la libération d’orexine est impliquée dans des réseaux de neurones qui gèrent plusieurs fonctions comme la régulation du sommeil et de l’éveil, mais aussi le métabolisme énergétique et l’initiation de l’activité motrice. Pour clarifier le rôle joué par la molécule dans ces fonctions, nous menons des expériences avec des souris qui, suite à une modification génétique, sont incapables de produire l’oréxine. Chez l’humain, les neurones à orexine se situent dans l’hypothalamus, on en compte 80 000 environ. Mais les patients narcoleptiques en sont dépourvus : l’observation de leurs symptômes permet d’étayer ce que l’on voit chez la souris, et inversement.
Et c’est vraiment intéressant. Dans l’une de nos dernières publications, nous avons montré que la narcolepsie s’exprime chez la souris différemment selon le sexe: les souris femelles font deux fois plus de cataplexie que les mâles, notamment au moment de l’ovulation. Cette observation, confirmée par d’autres équipes de recherche, a amené récemment des cliniciens à comparer ce qui se passe chez les patients narcoleptiques. Bingo ! Ils ont identifié qu’en effet il y a une différence de sévérité des symptômes selon qu’on est une femme ou un homme. C’est important pour la prise en charge de la maladie de mieux comprendre comment elle s’exprime.
La cataplexie, cette baisse de tonus musculaire, intervient à l’occasion de moments chargés en émotions, lorsque les personnes éprouvent de la joie par exemple. Comment comprenez-vous cela ?
Les recherches actuelles indiquent que le système limbique, qu’on appelle aussi le « cerveau des émotions », est fortement impliqué dans le déclenchement des cataplexies. Et plus particulièrement l’amygdale, une petite structure sollicitée lorsque nous éprouvons du plaisir. Nous pensons qu’à cet endroit l’absence de neurones à orexine engendre un déséquilibre de l’activation entre les neurones excitateurs et ceux qui sont inhibiteurs. Résultat : à l’occasion d’émotions fortes, l’amygdale deviendrait hyperactive, ce qui déclencherait la cataplexie. Une hypothèse que nous sommes en train de vérifier.
La cataplexie est un symptôme qui rend la vie des patients très compliquée. Imaginez… Un musicien virtuose narcoleptique contraint d’arrêter les concerts parce que, emporté par sa musique, il tombe en cataplexie en pleine représentation. Ou des amis qui vous font de bonnes blagues mais que vous craignez par peur de tomber au sol. Ou encore l’incidence sur les relations sexuelles. C’est très problématique !
En l’absence actuelle de traitement curatif, quelle solution thérapeutique propose-t-on aux patients ?
Pour ce qui est des cataplexies, tout ce qui peut aider à réguler les émotions. D’un point de vue médicamenteux, ce sont des antidépresseurs à faible doses qui sont proposés. Maintenant, grâce aux efforts de recherche importants menés initialement par l’équipe de Masashi Yanagisawa en neuropharmacologie, de premiers traitements ciblant la narcolepsie devraient bientôt arriver sur le marché. Les études cliniques sont en phase finale. On sait que ces traitements suppriment les cataplexies en journée : les patients disent ne jamais avoir été aussi éveillés de toute leur vie ! Mais il y a tout de même des effets rebonds. Continuer la recherche pour comprendre ce qui déclenche les cataplexies et bouleverse le fonctionnement des réseaux neuronaux impliqués dans le sommeil paradoxal reste plus que jamais essentiel pour imaginer d’autres solutions thérapeutiques.
Notes
[1] L’absence d’oréxine dans le cerveau des patients est à l’origine de la narcolepsie de type 1 dans laquelle la cataplexie est un des symptômes observés. Dans le cas de narcolepsie de type 2, il n’y a pas de cataplexie et les taux d’orexine sont normaux.
