Pierre-Hervé Luppi : « Plus on avance, plus on se rend compte que les mécanismes du sommeil sont complexes. »


Qu’a-t-on appris de nouveau sur le sommeil ? Tour d’horizon des découvertes marquantes de ces vingt dernières années avec Pierre-Hervé Luppi, directeur de l’équipe SLEEP au Centre de recherche en neurosciences de Lyon et président de la Société européenne de recherche sur le sommeil.

En 2021, nous avions rencontré le chercheur Pierre-Herve Luppi pour faire le point sur le sommeil paradoxal, cette phase de sommeil découverte à la fin des années 1950 par le neurobiologiste Michel Jouvet, dont il fut le collaborateur pendant plus de vingt ans (lire notre premier article). Pierre-Hervé Luppi a poursuivi les travaux de son mentor et notamment expliqué le mécanisme d’atonie musculaire associé au sommeil paradoxal. Aujourd’hui, nous avons souhaité élargir notre périmètre en l’interrogeant sur les découvertes importantes de ces vingt dernières années tant sur la physiologie du sommeil, ses fonctions, ses pathologies que sur les techniques de recherche utilisées. 

En vingt ans, a-t-on fait de grandes découvertes sur le sommeil ?
Oui et non. Oui, on a indéniablement progressé en neuroanatomie et en neurophysiologie pour décrire les réseaux neuronaux impliqués dans les mécanismes du sommeil. Grâce à l’évolution des techniques, on sait désormais avec une extrême précision où et quand cela se passe dans le cerveau. Mais en même temps, on n’a pas fait de découvertes disruptives qui auraient remis en cause ce qu’on a découvert à la fin du XXe siècle. Cela tient peut-être au fait que la recherche sur le sommeil se heurte à des limites pratiques et éthiques fortes chez l’homme. Mais aussi au fait que le sommeil est un état complexe, qui met en jeu de nombreuses fonctions du corps et de l’esprit. Cela demande aux chercheurs d’avoir une approche globale du phénomène.

Stades du sommeil ©Inserm

Lent, profond, paradoxal, les visages du sommeil sont multiples

Illustration des différents stades du sommeil et de l’éveil tiré du dossier réalisé par l’Inserm avec la collaboration de Pierre-Hervé Luppi. > Sommeil : faire la lumière sur notre activité nocturne.

Qu’a-t-on appris de nouveau, par exemple, sur le lien entre sommeil et mémoire ?
On sait depuis longtemps que la mémoire est liée au sommeil, et cela reste un champ de recherche majeur. Jusqu’en 2000, on pensait que la consolidation des souvenirs était plutôt liée au sommeil paradoxal. Puis on a découvert que le sommeil lent, qui précède le sommeil paradoxal, jouait aussi un rôle. Des études ont ainsi révélé pendant le sommeil lent une réactivation des « engrammes », ces traces biologiques de la mémoire, dans la corne d’Ammon de l’hippocampe, une aire impliquée dans les émotions et la mémoire. On a traduit cela en disant que, pendant cette phase de sommeil, le cerveau «rejouait» les informations de la journée afin de mieux les mémoriser. On a aussi découvert que c’est pendant le sommeil lent que le cerveau élimine les mémoires inutiles ou problématiques en supprimant des synapses du cortex. Ces deux opérations, consolidation et oubli, sont toutes deux essentielles au bon fonctionnement de la mémoire. 

Qu’en est-il du lien entre mémoire et sommeil paradoxal ?
On a longtemps présenté le sommeil paradoxal comme un état proche de l’éveil. Les études de ces dernières années ont montré qu’en réalité les aires cérébrales activées pendant le sommeil paradoxal et pendant la veille ne sont pas les mêmes. Pendant l’éveil, c’est tout le cortex qui s’active, alors que seules quelques structures limbiques sont activées pendant le sommeil paradoxal. C’est le cas de certaines parties de l’hippocampe, comme nous l’avons montré dans mon laboratoire. L’utilisation de nouvelles techniques a permis d’aller plus loin. Plusieurs études parues récemment ont permis d’affiner nos connaissances. 

Ainsi, en inactivant pendant le sommeil paradoxal et après une phase d’apprentissage les nouveaux neurones nés quatre semaines plus tôt dans le gyrus dentelé, une zone de l’hippocampe où sont générés des neurones à l’âge adulte, une équipe japonaise a constaté un déficit d’apprentissage. D’où cette question : l’activation de ces nouveaux neurones pendant le sommeil paradoxal serait-elle indispensable pour enregistrer de nouveaux souvenirs ? Une équipe chinoise a montré aussi qu’en agissant sur une autre région de l’hippocampe (le CA2), on perturbait la mémoire « sociale », celle qui enregistre les interactions entre les individus. Ces résultats montrent la spécialisation de certaines sous-parties du cerveau pour la mémorisation.

Autre découverte notable, qui concerne cette fois le cortex préfrontal. Jusqu’ici, on pensait que cette aire cérébrale était plutôt inactive pendant le sommeil paradoxal. Mais, en 2022, une équipe suisse a réalisé des enregistrements de cette zone avec une technique d’imagerie particulière (l’imagerie calcique) et elle a observé une chose étonnante : les neurones du cortex étaient bien à l’arrêt mais ils présentaient une hyperactivité dendritique (au niveau des synapses). Et quand les chercheurs empêchaient cette activité, cela avait un effet sur la consolidation mnésique. Bref, plus on avance, plus on se rend compte que les mécanismes du sommeil sont complexes. 

Grâce à l’optogénétique, on découvre la complexité de ce qui se passe au niveau de micro-zones du cerveau.

Comment expliquer cette accélération récente des découvertes ?
L’arrivée de nouvelles techniques y est sans doute pour beaucoup. Notamment l’optogénétique, qui permet d’activer ou d’inhiber des neurones dans certaines zones du cerveau. On peut désormais agir avec un degré de précision inédit, que ce soit sur le type de mémoire, la zone concernée ou la durée d’activation/désactivation. Grâce à l’optogénétique, on découvre la complexité de ce qui se passe au niveau de micro-zones du cerveau. Dans mon laboratoire, nous travaillons ainsi sur l’hypothalamus latéral, une aire cérébrale qui régule le sommeil paradoxal. Nous savons désormais que cette région contient quinze sous-types de neurones GABAergiques (inhibiteurs) et autant de sous-types de neurones glutamatergiques (excitateurs), soit trente sous-populations de neurones. Quelle est la fonction de chacune de ces sous-populations ? Ces outils nous permettront bientôt de le dire. 

A-t-on effectué des progrès dans d’autres thématiques que la mémoire ?
Oui, notamment dans le domaine du développement cérébral des tout-petits. Un chercheur américain s’est ainsi intéressé aux petites secousses, ou « twitches », qui agitent les nouveau-nés pendant le sommeil paradoxal. Pour lui, ces mouvements involontaires serviraient à mettre en place le système somato-sensoriel durant la période fœtale et néonatale. Ils stimuleraient tels ou tels territoires musculaires, lesquels, en retour, informeraient le cortex sensoriel correspondant. Ce feed-back permettrait au cerveau d’explorer le corps pendant le sommeil et de développer les circuits neuronaux liés à la représentation du corps et à la motricité. C’est une piste d’avenir, mais elle est encore peu empruntée. Autre découverte marquante : le sommeil n’est pas un état uniforme comme on l’a longtemps cru. Des chercheurs ont montré que certaines parties du cortex peuvent dormir quand on est éveillé, et inversement, dans le cas du somnambulisme, par exemple. L’apparition localisée d’oscillations lentes expliquerait ainsi les pertes de performances cognitives liées à la fatigue. 

Qu’a-t-on appris de nouveau à propos de la fonction restaurative du sommeil ?
Le sommeil permettrait au cerveau de se débarrasser des toxines, notamment la fameuse protéine bêta-amyloïde impliquée dans la maladie d’Alzheimer. C’est l’hypothèse formulée il y a dix ans par une neurobiologiste danoise. Les travaux qu’elle a menés sur des souris ont montré que l’espace dans lequel baigne les cellules cérébrales augmente de 60% en volume quand les rongeurs dorment. Cette dilatation facilite la circulation du liquide céphalo-rachidien et de ce fait l’évacuation des déchets. A l’inverse, une privation de sommeil favoriserait l’accumulation de toxines et aggraverait les maladies neurodégénératives. Cette publication a fait grand bruit bien que les résultats de l’étude aient eu du mal à être répliqués. 

Une nouvelle génération de somnifères, dérivés des recherches sur la narcolepsie, arrive sur le marché.

Dans le même domaine, des chercheurs suisses et japonais ont publié des articles importants sur la régulation d’un mécanisme biochimique appelé phosphorylation appliqué aux protéines synaptiques. Les protéines ont besoin d’être phosphorylées pour être actives et pour modifier l’état et même la morphologie des synapses, ce qui induit la mémorisation. Les chercheurs ont montré que le taux de protéines synaptiques phosphorylées augmente au cours de la journée et décroit la nuit par déphosphorylation pendant le sommeil. On peut rapprocher ce mécanisme du travail de tri des informations qui se produit pendant le sommeil. 

Qu’en est-il des systèmes de régulation du sommeil ?
Dans ce domaine, on a assisté ces dix dernières années à une modification des théories. Par exemple, en ce qui concerne les systèmes d’éveil. Classiquement, on parlait des neurotransmetteurs découverts dans les années 1970 : adrénaline, noradrénaline, dopamine, acétylcholine, histamine, sérotonine, etc. Autant de molécules utilisées en pharmacologie. Puis, à la fin des années 1990, on a découvert l’hypocrétine, ou orexine, un peptide hypothalamique contenu dans des neurones qui sont détruits chez les personnes qui souffrent de narcolepsie. Très récemment, on a découvert encore d’autres systèmes d’éveil, comme le noyau paraventriculaire ou le noyau parabrachial qui pourraient jouer un rôle clef dans l’éveil. Pourquoi cette redondance des systèmes d’éveil ? Nous ne le savons pas encore. Mon hypothèse serait qu’ils n’induisent pas le même type d’éveil. Chacun s’activerait en fonction de besoins fondamentaux ancestraux : assurer sa survie, s’alimenter, se reproduire, etc. Cette solution serait plus efficace qu’un système centralisé.

Parlons un peu des troubles du sommeil. Quoi de neuf de ce côté ?
Quand on parle de troubles du sommeil, on pense d’abord à l’insomnie. Il a été récemment montré que, contrairement à ce qu’on pensait, l’insomniaque présentait beaucoup de microéveils pendant le sommeil paradoxal plutôt que pendant le sommeil lent. Plus ces perturbations étaient importantes, plus le patient développait des perturbations de l’humeur. On a longtemps traité l’insomnie avec des somnifères comme les benzodiazépines ou le Stilnox. Mais ces hypnotiques, qui agissent sur le système inhibiteur (GABA), induisent un sommeil lourd et des risques de dépendance. Puis sont apparues les thérapies cognitivo-comportementales (TCC), qui permettent aux insomniaques de réapprendre à dormir. Aujourd’hui, une nouvelle génération de somnifères, dérivés des recherches sur la narcolepsie, arrive sur le marché. Par exemple, des antagonistes de l’hypocrétine qui permettent d’obtenir un sommeil plus proche du sommeil naturel.

Chercheur(s)

Pierre-Hervé Luppi

Directeur de recherche de l’équipe SLEEP (physiopathologie des réseaux neuronaux du cycle sommeil) au Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL). Il travaille sur le sommeil paradoxal, les pathologies du sommeil et le cycle éveil-sommeil.

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Pierre-Hervé Luppi

Laboratoire

Centre de recherche en neurosciences de Lyon (CRNL)

Le CNRL rassemble 14 équipes pluridisciplinaires appartenant à l’Inserm, au CNRS et à l’Université Lyon. Elles travaillent sur le substrat neuronal et moléculaire des fonctions cérébrales, des processus sensoriels et moteurs jusqu'à la cognition. L’objectif est de relier les différents niveaux de compréhension du cerveau et de renforcer les échanges entre avancées conceptuelles fondamentales et défis cliniques.

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