Est-ce la fin d’une longue controverse ? On a longtemps cru que la production de neurones cessait à la fin de la croissance chez l’homme. Une affirmation démentie en 1998 par une équipe qui a mis en évidence l’existence d’une neurogénèse chez l’adulte. Mais en 2018, patatras, une nouvelle équipe conteste vingt années de travaux allant dans ce sens. L’occasion de remettre à plat la méthodologie utilisée jusque-là et de lancer de nouveaux travaux, qui viennent d’être publiés : oui, notre cerveau produit bien des neurones, et ce jusqu’à un âge avancé !
Le cerveau humain peut-il se régénérer ? On a longtemps cru que non. Santiago Ramon y Cajal (1852-1934), le père de la théorie neuronale, avait établi à la fin du XIXesiècle que le cerveau adulte n’était pas capable de produire de nouveaux neurones. «Une fois le développement achevé, les sources de croissance et de régénération des axones et des dendrites sont irrévocablement taries», écrivait-il,tout en laissant la porte ouverte à de nouvelles découvertes : «Ce sera à la science du futur de changer, si possible, ce rude décret.» Ce moment est-il arrivé ? Sa compatriote Maria Llorens-Martin, de l’Université autonome de Madrid, le pense. Dans une étude publiée le 25 mars dernier dans la revue Nature Medicine, son équipe a établi de façon extrêmement robuste que, chez l’homme, la neurogénèse se poursuit tout au long de la vie, y compris après 80 ans, sauf chez les patients atteints par la maladie d’Alzheimer.
En 1998, Eriksson repère des cellules en division dans l’hippocampe et fait l’hypothèse que ces cellules ont été produites à l’âge adulte.
Bien que les conclusions de Cajal aient été discutées dès les années 60, il a fallu attendre 1998 pour remettre en cause son dogme. Cette année-là, Peter Eriksson et ses collègues mettent en évidence l’existence d’une neurogénèse adulte chez l’homme (elle avait déjà été établie chez de nombreux mammifères, dont des primates). Pour cela, ils s’appuient sur un procédé qui permet de marquer et de visualiser les cellules en division (marquage au BrdU), utilisé pour suivre, chez des patients atteints de cancers, la prolifération des cellules tumorales. En observant des tissus cérébraux de patients ayant subi ce traitement, les chercheurs repèrent des cellules marquées et font l’hypothèse que ces cellules ont été produites à l’âge adulte dans le cerveau humain, en particulier dans l’hippocampe, une structure cérébrale liée notamment à la mémorisation. Par la suite, une vingtaine d’études viendront confirmer l’existence d’une neurogenèse adulte chez l’homme, ouvrant ainsi de nombreuses pistes curatives pour des pathologies neurodégénératives.
Mais en mars 2018, des travaux conduits par Shawn Sorrells remettent en question cette certitude. «La neurogenèse dans l’hippocampe humain chute brutalement chez l’enfant pour atteindre des niveaux indétectables chez l’adulte», affirme l’étude, qui suscite de nombreuses réactions dans la communauté scientifique. Un mois plus tard, Maura Boldrini et ses collègues publient des résultats montrant au contraire une persistance de la neurogénèse hippocampique chez l’homme tout au long de la vie. Qui a raison ?
Si, en 2018, Sorrels et Boldrini trouvent des résultats aussi différents, c’est en raison de l’absence d’une méthodologie systématique dans l’étude du cerveau humain.
Au-delà de la controverse générée par leurs résultats contradictoires, ces deux études vont finalement permettre de questionner les méthodes utilisées jusque-là. En effet, après l’interdiction du procédé de marquage des cellules en division chez l’homme utilisé par Eriksson en 1998, les scientifiques ont mis au point des techniques permettant de visualiser des cellules jeunes par des procédés post-mortem. Ces techniques reposent sur l’expression de protéines spécifiques des différents types de cellules et de leur degré de maturité. La méthode utilisée, appelée immunohistochimie, permet une analyse très fine des différents types de cellules neurales présentes dans le cerveau et de leur maturité. Mais elle présente une limite : le tissu doit être pris en charge post-mortem d’une manière très particulière afin qu’il conserve son intégrité (en évitant la nécrose cellulaire et la perte des marqueurs spécifiques exprimés par les cellules).
Tentant d’expliquer pourquoi Sorrels et Boldrini trouvent des résultats aussi différents, de nombreux scientifiques pointent alors l’absence de méthodologie systématique dans l’étude du cerveau humain. Du fait des différentes législations nationales, il est en effet compliqué d’harmoniser les protocoles utilisés dans l’étude des tissus humains. Ce qui conduit certains chercheurs à émettre des suggestions sur les procédures à privilégier ainsi que sur l’importance de travailler sur des tissus de patients sains (Kempermann et al.).
C’est ainsi que, le 25 mars 2019, une nouvelle étude publiée par Elena Moreno-Jimenez et ses collègues confirme une neurogénèse dans le cerveau adulte humain sain et une absence de celle-ci dans des tissus issus de patients atteints de la maladie d’Alzheimer. « En combinant des échantillons de cerveau humain obtenus dans des conditions étroitement contrôlées et des méthodes de traitement des tissus à la pointe de la technologie, écrivent les chercheurs, nous avons identifié des milliers de neurones immatures dans le gyrus denté [zone de l’hippocampe] de sujets humains sains sur le plan neurologique jusqu’à la neuvième décennie de la vie. »
Neurones immatures (en rouge) et neurones adultes (en bleu) dans l’hippocampe d’un sujet de 68 ans (E. Moreno-Jiménez © Llorens Lab).
Ce qui est frappant dans cette étude, c’est le soin que les auteurs ont apporté à leur méthodologie. Ils détaillent ainsi les nombreux contrôles qu’ils ont pratiqués sur les tissus utilisés, incluant des tissus sains. En outre, ils expliquent comment ils ont mis au point une technique systématique de traitement des tissus post-mortem, qui permet de mieux les conserver et assure en même temps une reproductibilité accrue. Ils décrivent enfin les nombreux tests préliminaires qui leur ont permis d’optimiser leur méthodologie d’analyse.
Finalement, avec ces controverses, l’année 2018 aura permis de réaliser des avancées significatives dans la mise au point de méthodologies systématiques pour l’étude de tissus humains. Et d’ouvrir des perspectives prometteuses pour les décennies à venir.
