Coupe d'un organoïde de cerveau (©Muotri Lab/UCTV)

Organoïdes cérébraux : peut-on parler de « mini-cerveaux »?

Quelle est l’origine de l’activité cérébrale ? C’est à cette question qu’une équipe de chercheurs a commencé à répondre en détectant une activité électrique proche de celle du cerveau humain dans une structure cellulaire en 3D modélisant l’encéphale. De là à parler de cerveaux miniatures…

Un “mini-cerveau” humain créé en laboratoire s’active. » Cette annonce spectaculaire ne vous a sans doute pas échappé. Elle fait référence aux travaux du généticien Alysson Muotri et de son équipe de l’université de San Diego, qui sont parvenus à cultiver des organoïdes cérébraux – c’est-à-dire des structures cellulaires modélisant le cerveau (lire l’encadré ci-dessous). Après plusieurs mois de culture, ils ont constaté une activité électrique complexe, comparable à celle qu’on peut observer chez des nouveau-nés prématurés. Ces résultats, publiés dans la revue Cell Stem Cell, représentent à n’en pas douter une avancée remarquable dans la compréhension du cerveau, comme nous l’expliquent Kamela Nikolla et Clarisse Pace, doctorantes en biologie cellulaire et spécialistes du développement cortical au sein de l’équipe de Colette Dehay, à l’Institut cellule souche et cerveau. De là à parler de « mini-cerveaux », il y a un pas que les deux chercheuses refusent de franchir.

Cela fait de nombreuses années que l’on s’interroge sur l’origine de l’activité cérébrale : s’agit-il d’une programmation génétique ? Est-ce un phénomène exogène ? Est-ce une combinaison des deux ? Pour répondre à ces questions, des études ont d’abord été menées chez le rongeur, sans grand succès, ce modèle étant trop éloigné de l’homme. Comment surmonter cet obstacle, sachant que l’accès à un stade précoce du cortex humain n’est pas possible ? La réponse est venue des organoïdes, lesquels se sont rapidement révélés comme le modèle à utiliser pour de telles études. Encore fallait-il démontrer sa robustesse. C’est ce qu’ont fait avec brio les auteurs de l’article, en utilisant plusieurs techniques. « Plus on peut confirmer une hypothèse avec différentes techniques, plus la fiabilité du modèle est grande, souligne Kamela Nikolla. La combinaison de l’électrophysiologie pour analyser l’activité électrique et de la génétique (via du single-cell) pour analyser la composition génétique et cellulaire de ces organoïdes a permis de montrer de grandes similitudes avec le cortex humain, tant au niveau structurel qu’au niveau fonctionnel. »

La construction du cortex nécessite des interactions, notamment entre les aires cérébrales, qui sont à ce jour non reproductibles dans une boîte de Petri.

 

Spécialiste des oscillations cérébrales, Mathilde Bonnefond ne cache pas non plus son enthousiasme. « On observe d’une part que la connectivité corticale se complexifie au fil de la maturation des organoïdes, sans intervention extérieure, et d’autre part que le phénomène d’oscillation neuronale apparaît extrêmement tôt dans le processus de développement. » Dans les travaux qu’elle mène, elle parvient à simuler ce genre d’activité cérébrale grâce à des modèles informatiques de réseaux de neurones, mais, pour que l’activité se produise, elle doit « injecter » un courant.

Peut-on pour autant parler de « cerveau miniature » à propos de ces organoïdes cérébraux fonctionnels ? Non, répondent de concert les trois chercheuses. La construction du cortex est un phénomène extrêmement complexe, rappellent-elles : « Il nécessite des interactions, notamment entre les aires cérébrales, qui sont à ce jour non reproductibles dans une boîte de Petri. » Autre objection : le phénomène de prolifération et de différenciation des cellules à l’origine des organoïdes semble se dérouler de façon aléatoire : on observe, par exemple, des îlots cellulaires sans fonction ou programme génétique identifiables. Enfin, l’absence de vascularisation reste un facteur très limitant pour la construction et le fonctionnement des organoïdes. En outre, elle empêche l’apparition de la microglie, l’équivalent du système immunitaire du cortex.

Ces organoïdes cérébraux ayant développé une activité électrique autonome sont-ils dotés d’une conscience ?

 

Peut-on comparer, comme cela a été fait, l’activité électrique de ces organoïdes avec celle de cerveaux de bébés prématurés ? Là aussi, il faut être prudent : « Nous manquons de données fiables sur le sujet, avertit Mathilde Bonnefond. Les précautions d’ordre médical à prendre avec les bébés prématurés ne permettent pas des conditions favorables pour les analyses d’électroencéphalogramme : trop peu d’électrodes, signal brouillé et pollué, etc. »

D’ailleurs, l’article de Trujillo et al. se garde bien d’employer le terme de « cerveau miniature ». Les auteurs sont restés très mesurés dans leurs conclusions. Ils indiquent une forte similitude entre l’évolution du niveau de complexité des oscillations observées sur les organoïdes et celui observé chez les bébés prématurés. Tout en reconnaissant avoir sélectionné les paramètres avec soin afin de mettre en évidence cette ressemblance.

Restent les problèmes éthiques. Ces organoïdes cérébraux ayant développé une activité électrique autonome sont-ils dotés d’une conscience ? Clarisse Pace reste dubitative : « Ce sont des questions légitimes, mais ces organoïdes étant encore loin de la complexité du cortex humain, cela semble très improbable ».

Les organoïdes, des outils de recherche prometteurs

Culture d'organoïdes cérébraux (© Muotri Lab/UCTV)Les organoïdes connaissent un véritable essor depuis une dizaine d’année. Il s’agit d’une technique de biologie cellulaire permettant de recréer n’importe quel tissu humain, y compris du cortex cérébral, à partir de cellules-souche embryonnaires (ES) ou pluripotentes induites (IPs). Ils offrent des solutions pour étudier des pathologies neurodéveloppementales qui affectent des millions de personnes mais pour lesquelles il n’y a pas encore de modèle animal propre. Ce fut le cas notamment au moment de l’épidémie de virus Zika. Une équipe américaine de la Johns Hopkins University a utilisé des organoïdes humains d’abord pour évaluer la vitesse de propagation du virus, puis pour tester des molécules thérapeutiques.

Mais, comme tous les modèles, les organoïdes présentent des limites. C’est un modèle pour lequel la variabilité est très importante d’une expérience à l’autre et d’un expérimentateur à l’autre, ce qui pose évidemment des difficultés pour la reproductibilité des résultats. En outre, la culture cellulaire est coûteuse du fait des produits et matériels qu’elle requiert. Elle nécessite aussi beaucoup de travail : changement des milieux chaque jour ou tous les deux jours, analyses histologiques (immunofluorescence, etimmunohistochimie) à effectuer régulièrement pour identifier les étapes de différenciation, etc…

 

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Chercheur(s)

Clarisse Pace

Doctorante dans l’équipe Cellules souches et développement cortical, dirigée par Colette Dehay au sein de l’Institut de recherche cellule souche et cerveau (SBRI). Son projet de recherche porte sur l’identification des mécanismes cellulaires et moléculaires à l’origine de la spécification des aires corticales du cerveau au cours du développement.

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Kamela Nikolla

Doctorante dans l’équipe Cellules souches et développement cortical, dirigée par Colette Dehay au sein de l’Institut de recherche cellule souche et cerveau (SBRI). Son projet de recherche porte sur les aspects moléculaires et cellulaires du cortex en développement via les outils de biologie cellulaire et des analyses sur cellule unique.

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Laboratoire

Institut de recherche cellule souche et cerveau (SBRI)

Le SBRI cherche à définir les caractéristiques du cortex humain, de son développement à l’organisation des réseaux neuronaux qui le composent et rendent possible les fonctions cognitives supérieures. Pour cela, il fait appel à de nombreuses disciplines : biologie cellulaire et moléculaire, neuroanatomie, neurophysiologie, psychophysique, comportement, psychologie expérimentale, neurocomputation, modélisation et robotique. Le SBRI est dirigé par Colette Dehay et Henry Kennedy.

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